Gipatin-aw sa usa ka pagtuon kung ngano nga ang pipila ka mga immunotherapies dili kanunay molihok sama sa gipaabut. Ang panukiduki makatabang sa mga propesyonal sa pag-atiman sa panglawas nga mahibal-an kung unsang mga pasyente sa kanser ang labing makabenepisyo gikan sa mga tambal nga nailhan nga checkpoint blockade inhibitor.
Ang checkpoint blockade inhibitor, usa ka klase sa mga tambal sa kanser, nagpakita og saad sa pagtambal sa pipila ka mga pasyente sa kanser. Kini nga mga tambal nagpagawas sa pressure sa T-cell nga tubag sa lawas, nga naghatag gahum sa mga immune cells sa pag-atake sa mga tumor.
Ang ubang mga tumor adunay daghang mutant nga mga protina, ug gipakita sa mga pagtuon nga kini nga mga pasyente mas maayo nga motubag niini nga mga tambal. Ang mga siyentista nagtuo nga kini tungod kay kini nga mga protina naghatag daghang mga target aron atakehon ang mga T cell. Bisan pa, ang mga inhibitor sa checkpoint blockade napakyas sa pagtratar sa labing menos 50% sa mga indibidwal kansang mga tumor nagpakita sa usa ka mahinungdanong mutational nga palas-anon.
Ang usa ka bag-o nga pagtuon sa MIT nagtanyag usa ka potensyal nga katarungan kung ngano nga kini ang kahimtang. Sa usa ka pagtuon sa mga ilaga, nakit-an sa mga tigdukiduki nga ang pag-assess sa pagkalainlain sa mutasyon sa sulod sa usa ka tumor nagpatunghag mas tukma nga mga panagna kung epektibo ba ang pagtambal kaysa pag-analisar sa kinatibuk-ang gidaghanon sa mga mutasyon sa tumor.
Kini nga impormasyon, kung mapamatud-an sa mga klinikal nga pagtuon, makatabang sa mga medikal nga propesyonal sa pagpili sa mga pasyente nga motubag sa mga checkpoint blockade inhibitor.
Ang immune checkpoint nga mga tambal, samtang epektibo kaayo sa hustong kondisyon, dili makatabang sa tanang pasyente sa kanser. Sumala sa mga tigdukiduki, kini nga pagkadiskobre "klaro nga nagpakita sa papel sa genetic heterogeneity sa kanser sa pagtino sa pagkaepektibo niini nga mga pagtambal."
Ang gamay nga bahin sa mga tumor sa tanang matang sa kanser adunay gitawag nga taas nga tumor mutation burden (TMB); Kini nagpasabot nga ang matag usa sa ilang mga selula adunay daghan kaayong mutation. Ang uban niini nga mga tumor adunay mga abnormalidad sa proseso sa pag-ayo sa DNA, kasagaran sa mekanismo sa pag-ayo sa DNA mismatch.
Kini nga mga tumor gituohan nga madanihon nga mga kandidato alang sa immunotherapy nga pagtambal tungod kay kini adunay daghang gidaghanon sa giusab nga mga protina ug naghatag daghang daghang potensyal nga target nga atakehon sa mga T cells. Ang Pembrolizumab, usa ka checkpoint blockade inhibitor nga nagpalihok sa mga T cells pinaagi sa pagpugong sa PD-1 nga protina, nakadawat sa pag-apruba sa FDA sa bag-ohay nga mga tuig aron matambalan ang lainlaing mga tipo sa tumor nga adunay taas nga TMB.
Bisan pa, ang dugang nga pagsusi sa mga indibidwal nga nakadawat niini nga pagtambal nakit-an nga bisan pa sa ilang mga tumor nga adunay taas nga mutational nga palas-anon, labaw sa katunga ang napakyas sa pagtubag sa epektibo o nagpakita lamang sa mubo nga mga tubag. Ang MIT team nagtinguha nga masabtan kung nganong ang pipila ka mga pasyente mas epektibo nga mitubag kay sa uban pinaagi sa pagmugna og mga modelo sa mouse nga susama kaayo sa pagpalambo sa mga high-TMB nga mga tumor.
Kini nga mga modelo sa mouse nagdala og mga mutasyon sa mga gene nga nagpasiugda sa pagtubo sa mga kanser sa colon ug baga, ingon man usa ka mutation nga nagpugong sa DNA mismatch repair system samtang kini nga mga tumor naporma. Tungod niini, ang mga tumor makahimo og daghang mga mutation. Ang mga tigdukiduki natingala sa pagkahibalo nga walay bisan usa sa mga ilaga nga positibo nga mitubag sa checkpoint blockade inhibitor nga tambal nga ilang gihatag.
“Among nakaplagan nga epektibo kaayo namo nga gibabagan ang proseso sa pag-ayo sa DNA, nga mitultol sa daghang mutasyon. Ang mga tumor adunay parehas nga hitsura sa mga malignancies sa mga tawo, apan ang paglusot sa T-cell wala madugangan ug wala sila mosanong sa immunotherapy, ingon ni Peter Westcott, usa ka katabang nga propesor sa Cold Spring Harbour Laboratory.
Nakaplagan sa mga siyentista nga ang rason alang niini nga kakulang sa tubag mao ang usa ka bahin sama sa intratumoral heterogeneity. Kini nagpakita nga bisan tuod ang mga tumor adunay lain-laing mga mutasyon, kadaghanan sa ubang mga selula sa kasagaran walay sama nga kausaban sa tumor cells. Busa, ang matag mutation sa kanser "subclonal," o gipahayag sa gamay nga gidaghanon sa mga selula.
Gisusi sa mga tigdukiduki kung unsa ang mahitabo sa ubang mga pagtuon kung gibag-o ang heterogeneity sa mga tumor sa baga sa mga ilaga. Ang checkpoint blockade inhibitors nadiskobrehan nga epektibo kaayo sa mga tumor nga adunay clonal mutations. Pinaagi sa paghiusa sa mga selula sa tumor nga adunay lainlaing mutasyon, nadiskobrehan sa mga siyentista nga ang pagtambal nahimong dili kaayo epektibo samtang nagkadaghan ang heterogeneity.
Sumala sa Westcott, kini nagsugyot nga ang intratumoral heterogeneity sa pagkatinuod naglibog sa immune response, ug nga ang lig-on nga immune checkpoint blockade nga mga tubag makita lamang sa mga kaso sa clonal tumor.
Sumala sa mga tigdukiduki, ang mga selula sa T dili makita nga igo nga makasugat sa bisan unsang piho nga malignant nga mga protina o antigens aron ma-aktibo. Kung ang mga tigdukiduki nagtanom og mga tumor sa mga ilaga nga adunay subclonal nga kantidad sa mga protina nga kasagarang nagpahinabog kusog nga pagtubag sa imyunidad, ang mga selula sa T napakyas nga mahimong lig-on aron atakehon ang tumor.
Sumala sa Westcott, kung ang mga selula sa tumor adunay gamay nga clonal nga porsyento, sila mawala sa hingpit ug ang immune system dili makamatikod niini. "Kung dili mahimo nimo kini nga kusgan nga immunogenic nga mga selula sa tumor nga kinahanglan magdala sa usa ka lawom nga tubag sa T-cell," ingon niya. "Ang mga selula sa T dili igo nga andam ug dili makapalambo sa kapasidad sa pagpatay sa mga selula sa tumor tungod kay walay igong antigen nga ilang giila."
Aron mahibal-an kung kini nga mga nahibal-an magamit sa tinuod nga mga pasyente, gisusi sa mga tigdukiduki ang mga datos gikan sa duha ka gagmay nga mga pagsulay sa klinika sa mga pasyente nga nakadawat sa checkpoint blockade inhibitor therapy alang sa colorectal cancer o kanser sa tiyan. Human sa pag-analisar sa pag-align sa mga tumor sa mga pasyente, ilang nadiskobrehan nga ang mga pasyente kansang mga tumor mas homogenous mas maayo nga mitubag sa pagtambal.
Sumala sa Cortes-Ciriano, "ang atong pagsabot sa kanser kanunay nga nag-uswag, nga nagpasabot nga mas maayo nga resulta sa pasyente." "Salamat sa labing bag-o nga panukiduki ug mga pagsulay sa klinika, ang mga rate sa pagkaluwas pagkahuman sa usa ka diagnosis sa kanser miuswag pag-ayo sa miaging 20 ka tuig. Atong giila nga ang matag pasyente sa kanser talagsaon ug nagkinahanglan ug personal nga estratehiya. Ang mga bag-ong pagtuon nga makatabang kanamo nga masabtan kung ngano nga ang pipila nga mga pagtambal sa kanser epektibo alang sa pipila ka mga indibidwal apan dili alang sa tanan kinahanglan nga tagdon sa personal nga tambal.
Ang mga tigdukiduki nag-ingon nga ang mga resulta nagpataas usab sa posibilidad nga ang pagtambal sa mga pasyente nga adunay mga tambal nga nagbabag sa proseso sa pag-ayo sa mismatch sa DNA aron madugangan ang gidaghanon sa mga mutasyon nga mahimong target sa mga T cell mahimong dili mapuslanon ug mahimong makadaot. Ang mga pagsulay sa klinika nagpadayon alang sa usa niini nga mga tambal.
Kung imong sulayan ang pag-ilis sa usa ka naglungtad nga kanser nga adunay daghang mga selula sa kanser sa panguna nga lugar ug kung diin ang uban mahimong mikaylap sa tibuuk nga lawas, makahimo ka usa ka lahi kaayo nga koleksyon sa mga genome sa kanser. Ug ang among gipakita mao nga halos walay tubag sa immune checkpoint therapy sa presensya niining mahinungdanong intratumoral heterogeneity.
Tinubdan: MIT News
📩 15/09/2023 10:14